La recherche sur les maladies rares révèle un nouveau mécanisme sous-jacent au développement musculaire – ScienceDaily


Une équipe internationale de chercheurs a identifié des mutations génomiques pour le syndrome de Carey-Fineman-Ziter (CFZS), une myopathie congénitale très rare (trouble musculaire héréditaire) caractérisée par Une faiblesse faciale, un menton réduit ou rétracté, un palais fendu et une courbure de la colonne vertébrale (scoliose), parmi d'autres symptômes. Les chercheurs ont déterminé que CFZS est causé par des mutations dans le MYMK de gène qui code pour le myomaker protéique. Cette protéine est nécessaire pour la fusion des cellules musculaires (myoblastes) en fibres musculaires (myotubes) lors du développement d'un embryon et la régénération des cellules musculaires après une blessure. L'étude a été publiée le 6 juillet 2017, dans Nature Communications .

«Les progrès de la technologie de la génomique et le pouvoir de la science de l'équipe nous ont permis d'identifier la cause de cette maladie très rare 35 ans après sa description par le Dr John Carey et ses collègues de l'Université de l'Utah», ont déclaré les instituts nationaux Du directeur de la santé Francis S. Collins, MD, Ph.D., co-auteur de l'étude.

"Cette découverte améliorera la capacité des médecins à diagnostiquer cette maladie et offrira aux familles un conseil et un traitement génétiques précis", a déclaré Irini Manoli, MD, Ph.D., co-auteur principal et un médecin scientifique et clinicien en médecine médicale Direction de la génomique et de la génétique métabolique à l'Institut national de recherche sur le génome humain (NHGRI), une partie du NIH. Les personnes atteintes de ZSE ont parfois été mal diagnostiquées avec le syndrome de Moebius, un autre trouble très rare caractérisé par une paralysie faciale.

Dr. Manoli a déclaré que le fait de découvrir que les déficits de fusion de cellule cellulaire peut conduire à des myopathies congénitales (maladie musculaire héréditaire) ouvre un nouveau chemin d'exploration pour les thérapies pour les ZSEA et d'autres maladies musculaires et des outils pour régénérer les muscles. "De plus," at-elle dit ", ce syndrome génétique rare fournit des idées nouvelles sur les effets du développement musculaire sur la formation des os craniofaciaux et squelettiques."

En plus de NHGRI, les collaborateurs de l'étude comprenaient des chercheurs de l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (NINDS), du NIH Clinical Centre, de l'Hôpital de Boston pour enfants affilié à l'Université Harvard, Icahn School of Medicine au Mount Sinai à New York, L'Université de l'Utah à Salt Lake City et l'Université d'Otago à Dunedin, en Nouvelle-Zélande. L'étude résulte d'un effort de trois ans du Consortium de recherche sur le syndrome de Moebius avec le soutien du NIH et de la Fondation du syndrome de Moebius.

L'objectif de l'étude était d'en apprendre davantage sur la génétique et les caractéristiques cliniques du syndrome de Moebius et d'autres troubles de la faiblesse faciale congénitale. Dans ce but, le consortium a amené 63 personnes au Centre clinique NIH affecté par le syndrome de Moebius et d'autres troubles de la faiblesse faciale héréditaire et à leurs familles pour des évaluations détaillées des systèmes multiples, y compris des études d'imagerie cérébrale et musculaire et des biopsies musculaires. Les chercheurs ont collaboré à travers les Opportunities for Collaborative Research au NIH Clinical Center, un nouveau mécanisme de financement qui encourage les chercheurs intramuros et extra-muros à travailler ensemble au NIH Clinical Center.

Les chercheurs ont effectué un phénotypage détaillé (identifiant les traits physiques qui résultent d'une séquence d'ADN). Ils ont également utilisé les outils génomiques les plus récents, y compris l'exode du séquençage de l'ADN du sang chez les frères et sœurs affectés de trois familles non apparentées, ainsi qu'une biopsie musculaire chez l'un des individus concernés. Pour identifier les mutations génomiques associées au CFZS, trois laboratoires – menés séparément par Elizabeth Engle, MD, à l'Hôpital pour enfants de Boston, Stephen Robertson, MD, de l'Université d'Otago et John Carey, MD, à l'Université de l'Utah – A analysé les données de l'exome sequence de chacune des trois familles. Parmi les gènes hébergeant des mutations identifiées dans chaque famille, seul le MYMK de gène était commun aux trois. Un modèle de souris knock-out (souris modifiées par voie génomique qui sont élevés pour ne pas avoir de gène spécifique) a montré un manque complet de développement musculaire, entraînant une mort précoce des souris nouveau-nés, ce qui rend ce gène un candidat prometteur pour d'autres études.

En utilisant la technologie CRISPR-Cas9, un outil pour éditer l'ADN à des endroits précis, une équipe dirigée par Silvio Alessandro Di Gioia, Ph.D. et le Dr Engle, a généré du poisson zèbre avec un gène mymk muté. Le poisson zèbre mutant affecté était plus petit et avait un développement musculaire anormal et des déformations de la mâchoire, ressemblant au phénotype du patient. Les chercheurs ont ensuite effectué d'autres études fonctionnelles pour valider la gravité de chacune des mutations génomiques.

Les chercheurs ont réussi à corriger les muscles du poisson zèbre affectés en injectant le produit génique humain MYMK humain dans les poissons mutants. Ce succès donne l'espoir de restaurer la fonction MYMK dans les muscles comme un traitement pour les ZSEA et pour réduire les caractéristiques potentiellement progressives de ce trouble.

Seulement huit personnes dans le monde ont été diagnostiquées avec des ZHz avec des mutations MYMK, en partie parce qu'elles n'ont pas été facilement reconnues. Maintenant que les chercheurs ont identifié la cause génomique qui sous-tend le syndrome, il peut être ajouté aux panneaux de gènes diagnostiques pour les myopathies congénitales. Cela améliorera la rapidité et la précision du diagnostic et ajoutera à la compréhension du spectre de la gravité et des résultats de la maladie, a déclaré M. Manoli.

Lire la suite (en anglais)

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