Inhibition de l'agrégation des protéines de tau par des composés à base de rhodanine

La conception de conjugués peptidiques-polymères sur mesure en tant qu'additifs de formulation spécifiques à un médicament permet d'accéder aux additifs de précision de nouvelle génération qui peuvent rendre problématiques les petits médicaments organiques solubles dans l'eau et améliorer la biodisponibilité. La méthode peut être appliquée à un large éventail d'entités de médicaments fluorescents ou non fluorescents. Nous rapportons ici la solubilisation de deux médicaments anti-Alzheimer (AD) peu solubles dans l'eau et hydrosolubles basés sur le noyau de rhodanine. Les composés ont montré une activité inhibitrice pour empêcher l'agrégation de protéines de Tau dans des filaments hélicoïdaux appariés (PHF) et des emblèmes neurofibrillaires (NFT), tous deux associés à la pathogenèse AD.

En utilisant un procédé de dépistage à base de microscopie à fluorescence, des séquences peptidiques à forte capacité de liaison au médicament sont identifiées à partir de grandes banques de peptides. La synthèse des conjugués peptidiques-poly (éthylène glycol) (peptide-PEG) correspondent à des additifs de formulation de précision pour les médicaments anti-AD potentiels. Alors que les blocs de PEG des conjugués fournissent une solubilité dans l'eau et un blindage médicamenteux, l'hébergement spécifique au médicament est dominé par les segments peptidiques, liant le médicament de manière non covalente et contournant ainsi les exigences des procédures additionnelles d'approbation du médicament.

L'application dans plusieurs essais biologiques d'inhibition de l'agrégation de protéines de Tau a indiqué que les additifs de formulation ne réduisent pas l'efficacité et l'activité des médicaments. Les formulations de médicament ont montré une réduction de la formation de fibrilles de la construction de Tau testée comparable au médicament seul dissous dans du DMSO. Ainsi, la libération de médicament à partir des conjugués est réalisable. Les activités des complexes composés dans les expériences in vitro sur les cellules N2a exprimant Tau4RDΔK280 ont été significativement améliorées, ce qui a permis une viabilité cellulaire améliorée et une apoptose réduite, ce qui correspond à un rapport inférieur d'agrégats Tau insolubles et solubles.

Les additifs de formulation de précision offrent des possibilités pour la structure de médicaments de stade précoce ou l'essai de composés de plomb dans des systèmes libres de DMSO. Ceci est important car le DMSO est actuellement considéré comme affectant les fonctions protéiques pertinentes et pourrait influencer les études cellulaires.

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Marcus Pickhardt1, Carmen Lawatscheck2, Hans G. Börner2, * et Eckhard Mandelkow1,3,4, *

1Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Sigmund-Freud-Str. 27, 53127 Bonn, Allemagne;

2Humboldt-Universität zu Berlin, Département de chimie, Laboratoire de synthèse organique des systèmes fonctionnels, Brook-Taylor-Str. 2, 12489 Berlin, Allemagne;

Institut de recherche 3CAESAR, Ludwig-Erhard-Allee, 2, 53175;

4Max-Planck-Institute for Metabolism Research, Gleuerlerstr. 50, 50931 Köln, Allemagne

                

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